最新分析对肥厚型心肌病理解实现新飞跃

肥厚型骨骼肌病 (HCM) 是所有遗传学性肝脏病当中最常见的一种，是造成心源性猝死的主要或许。它的特点是骨骼肌异常增厚，随着时间的不长都会造成肝脏系统障碍，并再次造成心力衰竭。

一篇刊载在美国国家科学院维氏( PNAS ) 上论文揭示了一项复杂的长期研究者结果，这项研究者使人们对基因特异性如何在受体程度上发挥作用造成HCM有了一新认识，并为如何预防它发放了一新视角。

在这项论文当中，作者说明说是，目前已经辨认出了一千多个造成HCM的基因特异性。其当中大多数实际上于编码肌节受体的基因当中，肌节受体是是负责造成了和调节屈曲和排便的骨骼肌结构块。将近三分之一的特异性位于 β 骨骼肌脂质，这是涡轮机肝脏受体屈曲的主要酶。将近三分之一的特异性位于β骨骼肌素，即涡轮机肝脏受体屈曲的主要酶。骨骼肌以及我们身体当中的每旁边四肢的屈曲是由爱国运动受体脂质沿着肝细胞原子氨基酸 "用车 "的每一次造成了的，这一每一次被特所称横桥周而复始。在此每一次当中，ATP 多种形式的化学能转被选为机械能，再次造成肝脏屈曲。

在屈曲此前，交织在独自一人的多糖脂质原子的一条股的背脊部紧贴着肝细胞原子。当被特所称微生物系统的“热能货币”的ATP原子与脂质背脊部转成时，四肢屈曲开始。脂质背脊和附着的ATP随后与肝细胞分立，启动ATP的水解，从而转被选为ADP和一个磷酸基团。这一每一次诱发热能，将脂质“锁定”为高能情况下，并彻底改变脂质的椭圆形，使其准备好沿着肝细胞爬行。此时，磷酸盐从脂质当中诱发来，使脂质推动肝细胞并释放磷酸盐，这造成脂质走过下一条肝细胞氨基酸上并屈曲四肢。所有这些，涉及数百万背脊脂质在肝细胞上用车的步骤，需要几微秒才能完成，必须以合理的更快发生，以维持肝脏健康。

由于HCM经常出现在有β骨骼肌受体特异性的患儿身上，因此有人假设HCM特异性都会造成一连串的血案，再次表现为对肝脏本身的损害。这项研究者对这一观念顺利完成了验证先以，中长期放在单个特异性 P710R 上，它极大地减低了体外爱国运动更快——脂质发电机在肝细胞上用车的更快，而其他MYH7特异性则造成了爱国运动更快的增加。

该新项目的首要研究者关键问题是知晓与患儿肝脏病方面的特异性如何在受体程度上彻底改变肝脏系统。

该设计团队用作 CRISPR 技术通过将 P710R 特异性插入其当中来编辑进化诱导的多能干受体骨骼肌受体（负责肝脏屈曲的受体）。这种纯粹的、无特异性的受体系发放了一个完美的标准，可以与受体顺利完成相当，更加精确地看着P710R特异性的因素。例如，研究者设计团队现在正在测先以相同遗传学取材下与肝脏病方面的不同特异性的因素。

研究者技术人员声称，可以有 10 个人在这种酶当中不具备相同的基因特异性，他们可能不具备不同程度的临床意义，因为他们基因组的其余部分是不同的；这就是使我们被选为个体的或许。这些可帮助我们监测基因特异性的结果是什么。通过相当不同特异性的因素，可以开始梳理这些不长如何造成 HCM。它使我们只能仔细观察受体如何以及为什么适应以这种方式为特异性，并获取数据并将其与肝脏墙的厚度和下游发生的所有其他两件事联系起来。

这项研究者始于近 15 年前，现在，CRISPR技术使研究者技术人员只能设计出表达与肝脏病症有关的特定特异性的受体，然后审核原子和系统不长，以确认已在HCM患儿身上辨认出的个别特异性的受体因素。这些研究者将从机制上知晓个别特异性在原子程度上如何转被选为患儿的HCM。

在该新项目当中，一旦加进特异性，研究者设计团队对受体顺利完成监测，用作牵引力显微镜，这种监测可以同时观察摇动的受体和它造成了的力。他们用作光阱在原子程度上对相同的特异性酶顺利完成了直接的研究者，在该引诱当中，当脂质背脊沿着脂质用车时，施加光压以精确控制穿孔在珠子二者之间的脂质 "哑铃 "的位置和意识，从而测量脂质的动力周而复始。该测定表明，P710R特异性减低了脂质爱国运动的插值和脂质与肝细胞分立的速率。

这些观察结果随后与脂质发电机如何在受体当中作用力以造成了力的计算模型顺利完成了相当。结果证实了被特所称脂质的 "；也级排便情况下 "的调节的不可忽视。正如研究者技术人员说明的那样，脂质背脊耗费大量时间处于；也放松情况下，所称的是它与肝细胞解离的情况下下。任何彻底改变脂质发电机与肝细胞转成的时间或强度的特异性或抑制剂常都会彻底改变受体力造成了和彻底改变涡轮机重塑和生长或肥大的下游路径血案。

建模预测 P710R 诱导的 SRX/DRX 转换调制对于过度屈曲至关重要。

本研究者当中辨认出P710R特异性都会破坏；也排便情况下。结果，在可携带特异性的受体当中，更多的脂质背脊与肝细胞转成，这说明了在这些受体当中观察到的意识增加。

研究者设计团队声称，在如此广泛的多学科共同当中跨这些科学实验和这些职业技能工作，并看着原子测量和计算，以及受体衍生的测量，使其只能顺利完成基因工程和概述单个特异性，直接测先以特定特异性如何加进造成 HCM 的不长，随后可以开始开发模型并确认下一代抑制剂疗法。我们不只是标记疼痛，而是可以研究者系统障碍的基础机制，然后在它变成病症此前在受体程度上解决这些关键问题。

参考资料：

Alison Schroer Vander Roest, Chao Liu, Makenna M. Morck, Kristina Bezold Kooiker, Gwanghyun Jung, Dan Song, Aminah Dawood, Arn Jhingran, Gaspard Pardon, Sara Ranarvaziri, Giovanni Fajardo, Mingming Zhao, Kenneth S. Campbell, Beth L. Pruitt, James A. Spudich, Kathleen M. Ruppel, Daniel Bernstein.Hypertrophic cardiomyopathy β-cardiac myosin mutation (P710R) leads to hypercontractility by disrupting super relaxed state.Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2021, 118 (24) e2025030118; DOI: 10.1073/pnas.2025030118