卵巢癌患者等位基因检测策略

ESMO发布的Ⅲ期化疗PAOLA-1研究者的图表不仅属实了PARP激酶抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）波利帕托合组贝伐珠抗肿瘤的建议书可可用卵巢肝癌高血压二线保有外科手术，两个预先指定的亚组研究[分别基于BRCAm完全和互补重整缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）完全]的阴性结果将一个稍许陌生的形容词 “HRD”带入大家的非议覆盖范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药品关键作用成因，看BRCA性状与HRD的联系。融合最近的临床图表研究HRD具体测定的具体应用和临床价值。程玺 教授，复旦大学附属医院医学主任护理人员 教授，上海抗肝癌学亦会医学该学亦会理事，杭州市护理人员学亦会生子生物学护理人员该学亦会理事 ，杭州市医学亦会医学专业特别理事亦会青年人理事，杭州市医学亦会涉外医疗研究者亦会青年人理事，国际性医学学亦会（IGCS）亦会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等周报审稿科学家。1. 从BRCA1/2性状问道到PARPi的关键作用成因PARP是修补DNA脱氧核糖核酸损伤的关键激酶，当PARP激酶抑制剂选择性抑制PARP激酶介导的DNA脱氧核糖核酸损伤修补间接地时，未曾修补的DNA脱氧核糖核酸损伤在DNA克隆时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个间接地透过修补，1）互补重整（homologous recombination，HR）间接地；2）非互补末端修补间接地。相对来问道于后者，HR间接地由于引入的是姐妹肝细胞核上相同的未曾损伤基因组作为模板透过精准克隆，从而是一个扬声器的修补间接地，DSBs可以高效准确地给予修补。位于17号肝细胞核的BRCA1性状和13号肝细胞核的BRCA2性状，它们编码的BRCA是HR间接地之前的关键激酶之一，BRCA激酶动态的纠正亦会所致HR间接地没有正常运行，其之前BRCA1/2性状则是导致BRCA激酶动态纠正从而所致HR间接地动态受损的常见于情况。BRCA1/2性状的肝细胞亦会启用非互补末端修补系统，这一间接地是肝细胞面临紧急情况时引入的救灾措施，引入非互补DNA迅速地将DSBs修补，从而阻止进一步的伤害。这种倾向的方式，由于引入非互补DNA修补，所致大量的性状修补错误，损失没有给予粗略修补，错误不断地积累，再次所致增殖。PARPi可通过这种协力丧命关键作用对BRCA性状缺陷的卵巢肝癌高血压发挥作用高效的抗肝癌关键作用，我们将这样的关键作用系统称为“协力丧命”。PARPi在BRCA1/2性状高血压之前的在多项研究者之前被属实。其之前导致远超过轰动的是SOLO1研究者，这是第一项评价PARPi（波利帕托）可用装载BRCA1/2性状的后期卵巢肝癌含铂化疗后二线保有外科手术的随机、双盲、临床实验相比之下较的国际性多教育之前心的大型Ⅲ期癌症者，其之前BRCA1/2性状作为研究者入组的标准之一极为重要了粗略筛选高血压的关键作用。共不下391由此可知后期卵巢肝癌、输卵管肝癌和恶性肿瘤腹膜肝癌高血压按照2∶1的比由此可知分别放弃波利帕托和临床实验的外科手术。放弃外科手术3年时波利帕托组之前仍有60%的高血压未曾时有发生疾病困难重重，临床实验组之前的比由此可知为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。之前位随访41个年底时，波利帕托组仍有超过一半的高血压未曾复发，具体研究预见之前位无困难重重生存期（PFS）相比之下临床实验组延长36个年底。2.从BRCA性状到HRD的连接起来早在1990s就注意到BRCA与遗传性乳腺肝癌和卵巢肝癌的家族确诊高风险具体，之后的10多年的研究者愈来愈是确立了BRCA在肝胚胎全过程之前对于维护肝细胞核的结构和稳固性的不可或缺关键作用。在此之前我们用HRD来描述具有BRCA1/2遗传的高血压平庸借助于的没有通过粗略的HR途径来修补DSBs的完全。然而随着研究者的透彻我们注意到HR途径之前其他性状的性状、表观遗传学的改变乃至一些现有没有获知的成因或多或少亦会所致HRD，不存在HRD的肝细胞将没有正常修补DNA的损伤，再次平庸为性状组结构和需求量的不稳固。2019年在ESMO亦会上上公布的Ⅲ期化疗PAOLA-1的研究者结果表明，二线转用贝伐珠抗肿瘤透过保有外科手术加用波利帕托将显着改善后期卵巢肝癌高血压（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组研究表明在其组织BRCA性状（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD阴性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组之前较之于贝伐珠抗肿瘤单药保有外科手术，贝伐珠抗肿瘤合组波利帕托组的年轻人PFS单单愈来愈明显。此外，年轻人图表的研究表明在806名受试者之前HRD阴性（PALOLA-1引入的是 MyriadCorporation的性状瘢痕测定试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42并不认为是HRD阴性）的高血压有387由此可知（分之二总年轻人48%），其之前其组织BRCA1/2为性状（tBRCAm）的高血压有235由此可知（分之二总年轻人29%），HRD阴性的非其组织BRCA1/2性状（non-tBRCAm）的高血压有152由此可知（分之二总年轻人19%）。即通过测定HRD所致的性状不稳固性可有效预见额外共约20%的高血压，从PARPi之前显着单单的高血压可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。破天荒发布的另一项Ⅲ期随机、双盲、临床实验相比之下较化疗PRIMA的研究者结果或多或少纳入了针对HRD亚组的研究。通过MyraidCorporation的My Choice HRD test确实高血压不存在HRD的卵巢肝癌年轻人之前，装载BRCA1/2性状的高血压放弃尼卡洛托的之前位PFS为22.1个年底，引入临床实验的年轻人之前位PFS为10.9个年底（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未曾时有发生性状的HRD高血压放弃尼卡洛托外科手术的PFS为19.6个年底，临床实验组为8.2个年底（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人研究结果基本一致，PRIMA研究者再次入组的733由此可知高血压不下373由此可知（50.9%）高血压不存在HRD。3. 审核互补重整修补缺陷的生物标记物BRCA1/2性状的性状以及高血压对铂类药品的倾向性可急于预见PARPi外科手术倾向的年轻人。此外，还可研究HR途径之前具体性状的性状发挥作用作用预见PARPi的用意。2019年ASCO上发布的Ⅱ期化疗TOPARP-B的研究者图表提示HR途径之前除BRCA1/2以外，几个关键性状如ATM、CDK12和PALB2或多或少可各有不同层面预见结核被忽视抵抗型肝癌（mCRPC）高血压对PARPi的立体化。2019年ESMO上公布的Ⅲ期化疗PROfound研究者图表表明装载BRCA1/2或ATM性状的mCRPC高血压，PARPi波利帕托与伦杂鲁胺或阿比特龙是相比之下，主要研究者西端影像学无困难重重生存期显着改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各种类遗传的研究之前，表明BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等性状都可能与波利帕托延长PFS的具体。有研究者表明，通过测定互补重整接收器途径之前各具体性状的性状，可测定借助于大共约30%的胚系互补重整遗传（HRRm）。上述提到的通过测定沿河遗传或者推论高血压对铂类药品的倾向度来确实高血压是否不存在HRD以外，另一种被称之为性状瘢痕测定的新方法可可用审核HRD所致性状间歇性严重层面来预见高血压对PARPi的。性状瘢痕测定主要包括三种不下数机程序：电泳比较性状组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸多态性的测序研究，以及基于性状形态的测序研究（mutational signatures）。现有应可用癌症者的两种性状瘢痕测定试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的测序研究。MyraidCorporation的myChoice HRD和FoundationCorporation的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过不下数性状组之前的肝细胞核显现借助于来异常来对性状组的不稳固层面透过审核，差异在于各自的算法。MyraidCorporation的myChoice HRD通过研究肝细胞核的3种显现借助于来异常——端粒的等位性状不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性清空（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），不下数LOH、TAI、LST三个衡量在采样之前显现借助于来的需求量，≥42分定义为HRD阴性。FoundationCorporation的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过研究肝细胞核杂合性清空分之二整个性状组的比由此可知，≥16% LOH 定义为HRD阴性。能够声称的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的性状瘢痕不下数结果均亦会融合BRCA1/2性状的性状完全，再次给借助于针对HRD完全的审核。另外我们必须非议到即便引入性状瘢痕测定来审核性状组的完全也并非能够完全预见高血压对于PARPi的倾向性。有关BRCA1/2的回复性状或者二次性状则强调了采样的时效性对于指导预见药品的不可或缺意义。有研究者引述所有时有发生铂耐药性卵巢肝癌高血压有接近一半的比由此可知是由于在放弃铂类药品外科手术的全过程之前显现借助于来了BRCA动态的恢复。因此对首次取样的其组织透过性状瘢痕测定的结果没有代表人当前高血压体液的完全。4. 总结通过BRCA1/2性状的性状或确实高血压对于铂类药品倾向来预见PARPi的依旧是现有临床上最为系统地的用意。我们也必须重视最近癌症者图表的开放性，通过HRR性状测定和性状瘢痕测定来反应HRD完全可有效预见卵巢肝癌高血压引入PARPi的。现有国内外尚无经验证可有效预见PARPi的性状瘢痕测定试剂盒，但是相应的产品正在紧锣密鼓地整合之前，有基于SNP透过测序研究来发挥作用作用对HRD的审核，也有尝试通过以性状形态的测序研究为突破口。必须声称无论引入何种不下数机程序来发挥作用作用HRD测定，再次必然亦会年中严苛设不下的回顾性和/或全面性癌症者的验证。在马上图表的途之前，我们并非只能充当普通人，追寻诸如HRRm对于预见PARPi的关键作用或多或少亦会有助于我们愈来愈好地表达借助于来HRD与PARPi的关系。